Estudo liga paraquate à Mal de Parkinson

Cientistas da Universidade de Northwestern usaram uma técnica de edição de genes para identificar os caminhos que levam à doença de Parkinson a quem é exposto ao Paraquat, um dos herbicidas mais usados no mundo. No Brasil, a Anvisa determinou o banimento do ingrediente ativo em três anos - período no qual os interessados poderão ainda apresentar provas de que pode haver uso seguro da substância.

O estudo utilizou a ferramenta de edição de genes CRISPR-Cas9, e se postula como prova de conceito de telas genéticas para pesquisar a biologia do estresse oxidativo, segundo o autor sênior do estudo Navdeep Chandel, professor de Medicina e Biologia Molecular da Divisão de Cuidado Pulmonar e Crítico. O trabalho foi publicado na revista Nature Chemical Biology.

O uso de Paraguat causa morte celular através do estresse oxidativo. O herbicida é restringido nos Estados Unidos, na União Europeia e no Brasil, mas o químico é ainda usado em alguns países da Ásia e em outros países em desenvolvimento. A ingestão de Paraguat pode levar a fibrose pulmonar ou mesmo morte, mas um estudo de 2011 ligou o uso ocupacional ao risco de doença de Parkinson.

A maior causa do mal de Parkinson é a perda de função de neurônios de dopamina em uma pequena região do cérebro. Esses neurônios são conhecidos por serem altamente vulneráveis ao estresse oxidativo, levando cientistas a levantar a hipótese de que a doença de Parkinson seria ligada ao estresse oxidativo gerado pelo Paraguat.

“O Paraguat gera muitos oxidantes. Naturalmente, esses neurônios dopaminérgicos serão os mais suscetíveis ao dano”, disse Chandel.

Por outro lado, o mecanismo do Paraguat que cria oxidantes era desconhecido até agora. Chandel e seus colaboradores conduziram uma tela de seleção positiva CRISPR-Cas9, criando milhares de células, cada uma com um gene individual desligado. “Nós pensamos que uma proteína metabólica estava ativando para gerar os oxidantes. Então concentramos nosso trabalho para os três mil genes que codificam as proteínas metabólicas, em vez dos 18 a 20 mil genes que as células humanas têm no total”, explanou Chandel.

Os pesquisadores também explicaram que um subconjunto de células do Paraguat morreram, mas não todas. Algumas células foram derrubadas com os genes resistentes ao Paraguat, sugerindo que os genes serão responsáveis pela toxicidade. Os três genes das quais a perdas deles geraram resistência ao Paraguat foram POR, ATP7A e

SLC45A4. O POR, uma proteína no retículo endoplasmático foi identificado como principal fonte de oxidação que causam oxidação. “Localizar esses genes podem ajudar a identificar quem está especialmente vulnerável ao Paraguat”, disse Chandel.

“Algumas pessoas com mutações genéticas podem ter certos níveis desse gene. Elas seriam muito suscetíveis a envenenamento por Paraguat durante o trabalho na fazenda”, completou.